PCSK9抑制剂

一类降脂新药
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PCSK9抑制剂是一类抑制PCSK9（Kexin样前转化酶枯草杆菌蛋白酶家族的第9个成员）的化合物，目前此类抑制剂是一类降脂新药。

分子结构

PCSK9主要在内质网合成，首先形成一个75 kDa的前体，其未成熟的前体包含一个N端信号肽序列、一个前结构域、一个催化结构域和一个富含半胱氨酸的C端结构域。随后在内质网中PCSK9在其第152位残基处经历一次自动催化性裂解，形成一个14 kDa的前结构域片段和一个包含催化结构域和C端结构域的57 kDa成熟片段。裂解后的前结构域仍然以非共价键结合在催化结构域上，与成熟片段形成一个复合体，并作为一 个分子伴侣与成熟片段一起离开内质网转运到高尔基体中，在高尔基体中经过乙酰[xiān]化等一系列修饰后最终分泌到血液中。前结构域的结合可能发挥着抑制蛋白酶催化活性的作用，是PCSK9正确折叠并离开内质网所必需的。大多数前蛋白转化酶在离开内质网后会经历二次蛋白酶解加工作用，从而释放前结构域，暴露酶活性。而离开内质网后的 PCSK9没有经历这种二次加工过程，因此PCSK9是唯一没有蛋白质底物的枯草杆菌蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。
PCSK9抑制剂
肝脏是血液中PCSK9的主要来源。由于检测时使用的特异性抗体以及标准值的不同，人血浆中PCSK9浓度的平均值变化范围较大，在500 ng·mL～4 μg·mL之间。小鼠血中PCSK9的半衰期大约为5 min。